Tek hormon, iki ad
ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi’nin gen kaydı GIP’i hâlâ eski adıyla, “gastrik inhibitör polipeptit” olarak listeler. Aynı kayıt, eski adın anlattığı etkiye, yani mide asidini baskılamaya, GIP’in pek de güçlü katkı yapmadığını not eder [5].
Daha iyi bilinen görevi, prospektüslerin ve NIDDK’nin kullandığı yeni adda saklıdır: glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit. İnsülinotropik, pankreası insülin salgılamaya iten anlamına gelir; glukoza bağımlı ise bu etkinin kandaki şeker düzeyine göre değiştiğini anlatır. İki adın kısaltması aynıdır; her iki durumda da GIP yazar [1][6].
Bir inkretin hormonu
İnkretin, yemekten sonra vücudun insülin salgılamasına yardım eden, bağırsak kaynaklı bir hormondur. Gen kaydı GIP’i glukagon hormon ailesine ait bir inkretin olarak tanımlar ve besin yenip emildikten sonra pankreasın beta hücrelerinden insülin salgısını güçlü biçimde uyardığını söyler [5].
GIP, hücre yüzeyindeki bir reseptör üzerinden çalışır. GIP bağlandığında reseptör hücre içinde adenilil siklaz adlı bir sinyal enzimini harekete geçirir [5]. Bu hikâyenin diğer bağırsak hormonu, daha çok bilinen inkretin GLP-1’dir. Avrupa İlaç Ajansı’nın Mounjaro® özeti ikisini de bağırsakta yapılan ve pankreas ile beyin gibi yerlerdeki reseptörlere bağlanan hormonlar olarak anlatır [4].
Bu hormonların ilk başta dikkat çekmesinin nedeni inkretin etkisidir. 2018 tarihli bir derleme bunu, şeker yutulduğunda aynı şekerin doğrudan damara verilmesine göre iki üç kat daha büyük bir insülin yanıtı olarak tarif eder. GIP ince bağırsağın üst kısmındaki K hücrelerinde, GLP-1 ise bağırsağın daha alt kısımlarındaki L hücrelerinde yapılır [9].
MedlinePlus, tirzepatidi bu bağırsak hormonlarının etkisini taklit eden “inkretin mimetikleri” sınıfına koyar [7].
Dakikalarla ölçülen bir ömür
Bozulmamış GIP, GIP(1-42) diye yazılır; 42 amino asitlik bir zincirdir. Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimi ilk iki amino asidi koparır ve geriye insülin salgısını artık uyarmayan daha kısa bir biçim, GIP(3-42) kalır [11].
Yalnızca bozulmamış hormonu ölçen bir yöntem kullanılan çalışmada, damardan verilen GIP’in plazma yarı ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 7, tip 2 diyabetlilerde yaklaşık 5 dakikaydı [11]. Çalışma bir ilacı değil hormonun kendisini ölçtü; ama GIP’e dayanan bir ilacın kapatması gereken mesafeyi gösterir: tirzepatid prospektüsleri yaklaşık 5 günlük bir yarı ömür verir ve bunu albümine bağlanan yağ asidi zincirine bağlar [1].
Tip 2 diyabette ne değişir?
Tip 2 diyabetli kişilerde inkretin etkisi zayıflar ya da kaybolur. 2018 derlemesi bunu esas olarak diyabetli pankreasın GIP’e çok daha az yanıt vermesine bağlar; GLP-1 ise insülin salgılatan ve glukagonu düşüren etkisinin, reseptörü bir ilaçla uyarıldığında kan şekerini düşürecek kadarını korur. Yazarlara göre GLP-1’in, GLP-1 reseptör agonistlerinin ve DPP-4 inhibitörlerinin ata bileşiği olmasının nedeni budur [9].
Daha eski bir deney bu farkı gösterir. 1993’te hafif tip 2 diyabetli dokuz kişiye ve onlarla eşleştirilmiş dokuz gönüllüye glukoz klempi sırasında iki hormon ayrı ayrı infüzyonla verildi. GIP’e en yüksek insülin yanıtı diyabet grubunda %54 daha düşüktü; GLP-1 ile ise gönüllülerin yanıtının %71’ine ulaştılar ve bu fark anlamlı değildi. GLP-1 glukagonu da düşürdü, GIP düşürmedi [10]. 18 katılımcı ve kısa infüzyonlarla bu, tedaviye değil mekanizmaya ilişkin bir bulgudur.
Tirzepatid hakkındaki ilk Lilly makalesinin, o zamanki adıyla LY3298176’nın, sorduğu soru da bu arka plandan gelir: GIP’in metabolik etkisi, seçici GLP-1 reseptör agonistlerinin zaten sağladığına bir şey katıyor mu [13].
| Nokta | GIP | GLP-1 |
|---|---|---|
| Nerede yapılır | İnce bağırsağın üst kısmındaki K hücreleri [9] | Bağırsağın alt kısımlarındaki L hücreleri [9] |
| Hafif tip 2 diyabette insülin yanıtı, 1993 çalışması | En yüksek etki diyabeti olmayan gönüllülerden %54 düşük [10] | Gönüllülerin yanıtının %71’i; fark anlamlı değil [10] |
| Aynı çalışmada glukagona etkisi | Düşürmedi [10] | İki grupta da düşürdü [10] |
| Yağ hücrelerinde reseptörü sayılıyor mu | Evet, AB ürün bilgisinde [3] | Orada yağ hücreleri için sayılmıyor [3] |
| Zepbound® prospektüsüne göre besin alımındaki rolü | Klinik dışı çalışmalar besin alımının düzenlenmesine katkı yapabileceğini düşündürür [2] | İştahın ve kalori alımının fizyolojik bir düzenleyicisi olarak tanımlanır [2] |
| Tirzepatidin bu reseptördeki etkinliği | Doğal GIP’e benzer [3] | Doğal GLP-1’den düşük [3] |
Reseptörleri nerede bulunur?
Mounjaro®’nun Avrupa ürün bilgisi, bölüm 5.1’de GIP ve GLP-1 reseptörlerinin bulunduğu yerleri sıralar: pankreasın alfa ve beta hücreleri, kalp, damarlar, beyaz kan hücreleri, bağırsak ve böbrek. GIP reseptörleri ayrıca adiposit denen yağ hücrelerinde de bulunur [3].
İki reseptör de iştah açısından önemli beyin bölgelerinde yer alır. Mounjaro® ve Zepbound®’un ABD prospektüsleri beyin için aynı şeyi söyler ve hayvan çalışmalarında tirzepatidin besin alımını düzenleyen bölgelerdeki sinir hücrelerine ulaşıp onları etkinleştirdiğini ekler [2][3].
Bir ilacın içindeki GIP
Mounjaro® prospektüsünün 11. bölümü, tirzepatidin GIP dizisine dayandığını, birkaç bilinçli değişiklik yapıldığını ve bir yağ asidi zinciri eklendiğini söyler. Bölüm 12.1 onu, doğal hormonların kullandığı iki hedefe, GIP ve GLP-1 reseptörlerine bağlanıp onları etkinleştiren bir agonist olarak tanımlar [1]. Avrupa metni zincirinde 39 amino asit sayar; bozulmamış GIP’ten üç eksik [3][11].
Avrupa ürün bilgisi, ABD prospektüsünde olmayan bir karşılaştırma ekler: tirzepatidin GIP reseptöründeki etkisi doğal GIP’e benzerdir, GLP-1 reseptöründeki etkisi ise doğal GLP-1’den düşüktür [3]. İnsülin, glukagon ve mide boşalması dahil mekanizmanın geri kalanı, tirzepatidin nasıl etki ettiğini anlatan yazıda.
Ekibinin çoğu Lilly bilim insanlarından oluşan 2020 tarihli bir laboratuvar çalışması bir adım ileri gitti. Klinikte kullanılan dozlarda reseptör doluluğu hesapları, tirzepatidin GIP reseptörüne tutunmasını GLP-1 reseptörüne tutunmasının önüne koydu; GIP reseptöründe ilaç doğal hormon gibi davrandı [12].
Prospektüslere göre GIP ne katabilir?
Zepbound® prospektüsü burada temkinlidir. GLP-1’i iştahın ve kalori alımının fizyolojik bir düzenleyicisi olarak tanımlar; GIP için ise yalnızca klinik dışı çalışmaların besin alımının düzenlenmesine ek katkı yapabileceğini düşündürdüğünü söyler. Klinik dışı, insanlarda değil hayvanlarda ya da laboratuvarda yapılan çalışmalar demektir [2].
Avrupa metni laboratuvar tarafında biraz daha ileri gider. Hayvan çalışmaları tirzepatidin GIP reseptörü üzerinden yağ kullanımını değiştirebileceğini düşündürür; laboratuvarda üretilen insan yağ hücrelerinde de GIP reseptörüne etki ederek hücrelerin şeker ve yağ alımını ve yağ yıkımını etkilemiştir. Bunlar hücre ve hayvan bulgularıdır; prospektüsler klinik çalışmalarda görülen etkiyi GIP payı ve GLP-1 payı diye ayırmaz [3].
Doğal GIP’e karşı antikorlar
Tirzepatid GIP’e benzediği için bağışıklık sistemi bazen ikisine birden tepki verir. Mounjaro® prospektüsünün 12.6. bölümüne göre tip 2 diyabetli yetişkinlerde yapılan yedi çalışmada tedavi edilenlerin %51’inde tirzepatide karşı antikor gelişti. Doğal GIP’i de tanıyan antikorlar tedavi edilen tüm hastaların %34’ünde, doğal GLP-1’i tanıyanlar %14’ünde bulundu [1].
Doğal GIP’i etkisizleştiren antikorlar seyrekti: prospektüs antikor gelişenlerin %0,9’unu verir. Antikorların ilacın vücutta işlenmesine ya da etkisine klinik olarak anlamlı bir etkisi bulunmadı; ancak antikor gelişenlerde alerjik tipte tepkiler ve enjeksiyon yeri reaksiyonları daha sık görüldü [1].
Zepbound® prospektüsü kilo çalışmalarından kendi rakamlarını verir: tedavi edilenlerin %64,5’inde antikor gelişti; %40’ında doğal GIP’i, %16,5’inde doğal GLP-1’i de tanıyan antikor vardı ve %0,8’inde doğal GIP’i etkisizleştiren antikor bulundu [2]. Avrupa metni faz 3 programının tamamı için tedavi sırasında ortaya çıkan antikorları %45,1 ile %65,1 arasında, doğal GIP’i etkisizleştirenleri en fazla %1,2 olarak verir [3]. İki ABD prospektüsü de ölçüm yöntemlerindeki farkların bu oranları çalışmalar arasında karşılaştırmayı güçleştirdiğini belirtir [1][2].
Hangi ilaçlar GIP’e etki eder?
NIDDK’nin onaylı kilo tedavileri tablosunda iki hormonu, GIP ve GLP-1’i taklit ettiği yazılan ilaç tirzepatiddir (Zepbound®). Aynı etkin madde Mounjaro® adıyla tip 2 diyabet için onaylıdır. Semaglutid, liraglutid ve orforglipron (Foundayo™) prospektüslerinde GLP-1 reseptör agonisti olarak tanımlanır; GIP etkisi yazmaz [6][14].
NIDDK, araştırmacıların aynı anda birkaç bağırsak hormonunu düzenleyen gelecekteki ilaçları incelediğini de not eder. Araştırma aşamasındaki maddeler onaylı değildir; FDA, retatrutid gibi ürünleri doğrudan tüketiciye satan şirketleri uyarmıştır [6][8].
Kendi kaydınızda anlamlandırmak
Tirzepatidin iki reseptöre etki ettiğini bilmek dozun nasıl alındığını değiştirmez; ama prospektüsünüzü okurken ya da iştah, öğünler ve mide belirtileri hakkında hekiminizle konuşurken işe yarar.
Mounjaro® ve Zepbound®, Eli Lilly and Company’nin tescilli ticari markalarıdır; Foundayo™ da Eli Lilly and Company’nin ticari markasıdır. PepLabo, Eli Lilly and Company ile bağlantılı değildir ve onun tarafından desteklenmez.
