Neden iki madde var?
FDA’nın aktardığına göre 2012’de Massachusetts’teki tek bir magistral eczanenin kirli ilaçları 20 eyalette 750’den fazla enfeksiyona ve 60’tan fazla ölüme yol açtı. Bunun üzerine Kongre, 27 Kasım 2013’te yürürlüğe giren İlaç Kalitesi ve Güvenliği Yasası’nı (DQSA) çıkardı [1].
Bu yasa iki şey yaptı. Mevcut magistral üretim maddesi olan 503A’dan, anayasaya aykırı bulunmuş reklam hükümlerini çıkardı ve böylece 503A’nın geçerliliği hakkındaki belirsizliği giderdi. Bir de “dış kaynak tesisi” adlı gönüllü bir üretici türü için yeni bir madde, 503B’yi oluşturdu [1].
503A maddesi: eczane yolu
503A, eyalet ruhsatlı bir eczanede ya da federal bir tesiste ruhsatlı bir eczacının veya bir hekimin hazırladığı ilaçlar için geçerlidir. FDA’nın açıklamasına göre temel koşullarından biri, ilacın belirli bir hasta için yazılmış geçerli bir reçete alındıktan sonra hazırlanmasıdır [1][2].
Koşullar sağlandığında 503A ilacı üç federal şarttan muaf olur: piyasaya çıkmadan önce FDA onayı, iyi üretim uygulamaları (CGMP) ve yeterli kullanım talimatı içeren etiket [1]. Bu eczanelerin günlük denetimi esas olarak eyalet eczacılık kurullarındadır; FDA da gözetim amaçlı ya da belirli bir nedene dayalı denetim yapabilir [2].
GLP-1 ilaçları için en önemli ikinci koşul şudur: 503A hazırlayıcısı, piyasada bulunan bir ilacın özünde kopyası olan ürünleri düzenli olarak ya da aşırı miktarlarda yapamaz [6]. FDA kılavuzunda bir ürünü, aynı etkin maddeyi aynı, benzer ya da kolayca yerine geçebilecek bir güçte içeriyorsa ve ticari ürün aynı yolla kullanılabiliyorsa böyle bir kopya sayar; hekim belirli bir hasta için bir değişikliğin anlamlı fark yarattığını belgelemişse durum değişir [6]. Kurum şimdilik, takvim ayında böyle bir üründen dört ya da daha az reçete karşılayan eczaneye işlem yapmayı düşünmediğini söylüyor [6].
503B maddesi: dış kaynak tesisleri
Yasa dış kaynak tesisini, tek bir adreste steril ilaç hazırlayan, FDA’ya kayıt olmayı seçmiş ve 503B’nin tüm şartlarını karşılayan bir tesis olarak tanımlar [3]. Kayıt her yıl, 1 Ekim – 31 Aralık arasında ücret ödenerek yenilenir; yenilemeyen tesis 1 Ocak’ta FDA listesinden çıkarılır [10].
Bu tesislerin ilaçları FDA onayından ve yeterli kullanım talimatı kuralından muaf olabilir, ama CGMP’den muaf değildir [3]. Dış kaynak tesisleri FDA tarafından risk temelli bir takvimle denetlenir, advers olayları bildirmek zorundadır ve hazırladıkları ilaçların listesini kayıtta, sonra her haziran ve aralıkta FDA’ya gönderir [3]. 503A eczanelerinden farklı olarak, ilacı hasta reçetesiyle ya da hastane gibi bir sağlık kuruluşunun belirli bir hastaya ait olmayan siparişiyle, örneğin muayenehane stoku olarak, verebilirler [1].
Kopya kuralı burada daha sıkıdır. 503B, dış kaynak tesislerinin bir ya da daha fazla FDA onaylı ilacın özünde kopyası olan ilacı yapmasını yasaklar; FDA’nın ifadesiyle bu, başka şeylerin yanında, onaylı ilaç kıtlık listesinde değilse ona aynı ya da neredeyse aynı bir ürünün yapılamayacağı anlamına gelir [6]. 503A eczaneleri için anlatılan aylık bir pay burada yoktur.
Etkin madde nereden gelebilir?
Üreticiler bazen dökme etkin madde denen ham maddelerden başlar. İki madde de hangilerinin kullanılabileceğini sınırlar; FDA da üreticilerin tedarikçilerini tanımasını ister [4].
503A’da dökme madde ilgili USP veya Ulusal Formüler monografına ve USP’nin eczane hazırlama bölümüne uymalıdır; monograf yoksa FDA onaylı bir ilacın bileşeni olmalı ya da FDA’nın 503A listesinde yer almalıdır [4]. 503B’de ise hazırlama, dağıtım ve teslim anında FDA’nın ilaç kıtlığı listesindeki bir ilacı üretmek için kullanılmalı ya da klinik ihtiyaç bulunan maddelerin 503B listesinde yer almalıdır [4].
Etkin maddenin kimyasal biçimi de önemlidir. FDA, bazı magistral ürünlerde bulunan tuz formları semaglutid sodyum ve semaglutid asetatın onaylı ilaçlardaki etkin maddeden farklı maddeler olduğunu belirtir ve bunlarla hazırlama yapmanın yasal bir dayanağını bilmediğini söyler [11]. Federal yasaya göre retatrutid ve kagrilintidin magistral hazırlamada hiç kullanılamayacağını da açıklar [11].
Yan yana
Tablo, FDA’nın anlattığı federal farkları özetler. Eyaletler bunların üstüne kendi kurallarını ekler; tablo onları kapsamaz.
| Konu | 503A | 503B |
|---|---|---|
| Kim hazırlar | Eyalet ruhsatlı eczanede ya da federal tesiste ruhsatlı eczacı veya hekim [2] | Kayıtlı dış kaynak tesisi, ruhsatlı eczacı eliyle ya da doğrudan gözetiminde [2] |
| Reçete | Belirli bir hasta için geçerli reçete [1] | Hasta reçetesi ya da kurum siparişi (ör. muayenehane stoku) [1] |
| Kalite standardı | CGMP’ye tabi değil [2] | CGMP’ye uymak zorunda [3] |
| Esas denetim | Eyalet eczacılık kurulları; FDA nedene dayalı denetim yapabilir [2] | FDA, risk temelli denetimle [2] |
| FDA’ya advers olay bildirimi | Federal yasa zorunlu tutmaz [11] | Zorunlu [3] |
| FDA’ya ürün bildirimi | Yok | Kayıtta, sonra her haziran ve aralıkta [3] |
| Onaylı ilacın kopyası | Düzenli ya da aşırı miktarda olamaz; şu an ayda dört ya da daha az reçeteye göz yumuluyor [6] | Onaylı ilaç kıtlık listesinde değilse yapılamaz [6] |
| Dökme etkin madde | Monograf, onaylı ilacın bileşeni ya da 503A listesi [4] | Kıtlık listesindeki ilaç ya da 503B listesi [4] |
| Ürünün FDA onayı | Yok [2] | Yok [2] |
Kıtlık kuralları nasıl değiştirir?
FDA’nın kıtlık listesi bu sınırların bir kısmını devre dışı bırakır. 503A eczaneleri için listedeki bir ilaç piyasada bulunur sayılmaz; bu yüzden kopya kısıtlaması uygulanmaz, ama hastaya özgü reçete dahil 503A’nın diğer bütün koşulları geçerliliğini korur [5]. Dış kaynak tesisleri için listedeki ilacın neredeyse aynı kopyasını yapma yasağı kalkar ve tesis onu dökme etkin maddeden hazırlayabilir [5].
FDA iki uyarı ekler. İlaç listede olsa bile hazırlayıcının bilgisi, ekipmanı ya da ticari gerekçesi olmayabilir; magistral ilaçlar da piyasaya çıkmadan incelenmedikleri için onaylı ilaçlardan daha yüksek risk taşır [5]. Kıtlık bittiğinde FDA politikası, dış kaynak tesisine ilaç kıtlıktayken aldığı siparişleri tamamlaması için bir esneklik tanır; ama tesis yeni sipariş alırsa ya da eski siparişleri ilaç listeden çıktıktan 60 günden sonra da karşılamayı sürdürürse kurum işlem yapabilir [5].
Ekim 2026’da GLP-1 ilaçlarının durumu
Semaglutid ve tirzepatidin yaygın biçimde magistral hazırlanmasına izin veren kıtlıklar 2024 ve 2025’te bitti; iki tür hazırlayıcı için tanınan geçiş süreleri de doldu [6]. FDA kararlarının tam sırası magistral GLP-1’ler yazımızda; aşağıdaki tablo yalnız bunun bugün her madde için ne anlama geldiğini gösteriyor.
503B önerisi, bu yazı kontrol edildiğinde açık duruyordu. 20 Ekim 2026’da Federal Register’da yapılan aramada Mayıs 2026 bildirimi ve yorum süresini uzatan Haziran 2026 bildirimi bulundu; kesin bir karar bulunmadı [8].
| Konu | Semaglutid | Tirzepatid | Liraglutid |
|---|---|---|---|
| FDA İlaç Kıtlıkları Veri Tabanı | Enjeksiyon güncel kıtlıklar arasında yok [9] | Enjeksiyon güncel kıtlıklar arasında yok [9] | Enjeksiyon “kıtlıkta” olarak listeli [9] |
| Kıtlığın bittiği açıklandı | 21 Şubat 2025 [6] | 19 Aralık 2024 [6] | Bitmedi [9] |
| 503B geçiş süresinin sonu | 22 Mayıs 2025 [6] | 19 Mart 2025 [6] | Geçerli değil |
| 503B etkin madde listesi | Listede değil; FDA 30 Nisan 2026’da eklenmemesini önerdi [7] | Listede değil; aynı öneri [7] | Listede değil; aynı öneri [7] |
| Öneriye yorum süresi | 30 Temmuz 2026’da kapandı [8] | 30 Temmuz 2026’da kapandı [8] | 30 Temmuz 2026’da kapandı [8] |
İkisinin ortak noktaları
- İkisi de FDA onaylı ilaç üretmez. FDA magistral ilaçları piyasaya çıkmadan önce güvenlilik, etkililik ya da kalite açısından incelemez; magistral ilaç jenerik ilaç da değildir [2].
- Sağlığa aykırı koşullara karşı federal kurallar eczanede, dış kaynak tesisinde ve muayenehanede aynı biçimde geçerlidir [2].
- Biyolojik ürünler iki madde altında da magistral olarak hazırlanamaz [2].
- Tele-sağlık şirketleri aracılığıyla yapılanlar dahil, hazırlayıcıların tanıtımı federal yasaya göre doğru, yanıltıcı olmayan ve eksiksiz olmalıdır [2].
- FDA, magistral ilaçların yalnız hastanın ihtiyacı onaylı bir ilaçla karşılanamadığında kullanılması gerektiğini söyler [2].
Bir üreticiyi sorgulamak
FDA, kayıtlı dış kaynak tesislerinin haftalık güncellenen bir tablosunu yayımlar; bu yazı için bakılan sürüm 30 Eylül 2026 itibarıyla güncellenmişti [10]. Her tesis için kayıt tarihlerini, son denetimi, Form FDA 483 düzenlenip düzenlenmediğini, geri çağırma yapılıp yapılmadığını ve uyarı mektubu gibi sonraki işlemleri gösterir [10].
Tabloyu notlarıyla birlikte okumak gerekir. Form 483 denetçilerin gözlemlerini listeler, kesin bir ihlal kararı değildir; “open” FDA’nın işlem yapıp yapmayacağına henüz karar vermediğini gösterir; yeni kayıt olan tesisler henüz denetlenmemiş görünebilir [10]. Tablo eyalet eczacılık kurullarının işlemlerini içermez; FDA bunun için tesisin bulunduğu eyaletin kuruluna bakılmasını önerir [10].
Sıradan bir eczane için bakılacak yer eyalet eczacılık kuruludur. FDA’nın BeSafeRx sayfaları her eyaletin ruhsat veri tabanına bağlantı verir ve orada listelenmeyen bir çevrim içi eczanenin kullanılmamasını söyler [12]. FDA ayrıca magistral ilacı internetten ya da tele-sağlık platformlarından alanların ürünü hangi üreticinin hazırladığını bilmeyebileceği konusunda uyarır [2].
Magistral bir ürün hakkında sorulmaya değer sorular
Bu soruların hiçbirinin cevabı magistral ürünü onaylı yapmaz; ama her biri FDA sayfalarının işaret ettiği bir noktadır:
- Ürünü hangi eczane ya da tesis hazırladı; bu bir 503A eczanesi mi, kayıtlı bir 503B dış kaynak tesisi mi [2][10]?
- Eczacılık kurulu veri tabanına göre o eczane sizin eyaletinizde ruhsatlı mı [12]?
- Etkin madde baz form mu, yoksa semaglutid sodyum ya da asetat gibi bir tuz formu mu [11]?
- Derişim nedir, doz ünite yanında miligram olarak kaçtır ve nasıl ölçülmelidir [11]?
- Etiket ve talimatla ilgili soruları kim cevaplar: FDA hastaları hazırlayıcıya ya da tele-sağlık platformuna yönlendirir [11].
PepLabo hiçbir hazırlayıcı, eczane, dış kaynak tesisi ya da tele-sağlık şirketiyle bağlantılı değildir ve onlar tarafından desteklenmez; hiçbir magistral ya da onaylı ilacı satmaz, önermez ya da bağlantısını vermez.
